丙型肝炎病毒治疗药物研究进展

目前，已上市的抗HCV药物可以分为干扰素，干扰素联用药物和直接抗病毒药物三大类：

干扰素(IFN)不直接杀灭病毒，而是通过与细胞表面蛋白靶向结合，经过信号通路传导后，抑制病毒蛋白的合成。在抑制病毒复制的同时，干扰素还可以调节免疫应答从而协同抑制病毒复制。干扰素优点是具有广谱抗病毒活性，缺点是持续病毒应答率较低，治疗周期较长，会出现流感样症状、贫血甚至免疫系统疾病等副作用。依据干扰素来源可分为普通干扰素和新型干扰素。

普通干扰素是天然的细胞因子，是机体细胞在病毒感染或其他外源性刺激下生成的，主要功能为分泌糖蛋白，有时也可以调节免疫和抗增生。

新型干扰素是利用现代分子生物学和单克隆技术改造而成的非天然物质。新型干扰素疗效更好，安全性更高，毒性更低，其中最具代表性的是复合干扰素—28肽(激活NK细胞的抗病毒和抗增殖活性)和长效干扰素—聚乙二醇(提高持效期，增强了治疗效果，降低了毒性)。

干扰素联用药物以利巴韦林(RBV)为主，RBV几乎无直接抑制HCV的作用，但与干扰素联用时，可显著增加患者抗HCV治疗的应答。RBV可能主要作用于次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶来抑制病毒的合成，同时增强T细胞辅助细胞-1(Th1)并抑制T细胞辅助细胞-2(Th2)以调节免疫。在2011年以前，聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)和RBV一直用于慢性丙型肝炎的标准治疗，也被称为PR方案。但存在耐受性不佳、安全性较低等缺点，且不适用于对干扰素有禁忌证的患者。

直接抗病毒药物(direct-actingantivirals，DAAs)直接作用于病毒不同的靶标位点，通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病毒的其他位点来清除HCV。目前已投入临床应用的抗病毒药物分NS3/4S蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂3类：

NS3/4S蛋白酶抑制剂：NS3/4A蛋白的功能是水解翻译后的HCV多聚蛋白。NS3/4S蛋白酶抑制剂类药物作用于丝氨酸蛋白酶并抑制多聚蛋白水解过程，具有抗病毒能力强、广谱基因型和安全性高等优势，但需与其他类DAAs联合使用，不能单独用药，且不能用于失代偿期的Child-Pugh(临床肝功能分级)B、C级肝硬化患者。国内已上市的主要有阿舒瑞韦(asunaprevir，ASV)、西美瑞韦(simeprevir，SMV)和帕利瑞韦等。

NS5A蛋白酶抑制剂：NS5A蛋白的功能目前尚未研究透彻，已知该蛋白具有调节NS5B聚合酶、细胞信号传导及病毒微粒释放等功能，一直以来都是潜在的抗病毒靶标。该类型药物抗病毒能力强但耐药屏障相对偏低，也需与其他类DAAs联合使用。国内上市的该类药物主要有达拉他韦和奥比他韦等。

NS5B蛋白酶抑制剂：NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，其作用是催化正链RNA基因的形成。NS5B蛋白酶抑制剂具有高效、泛基因型、不易产生耐药性的优点，且对既往DAAs耐药患者有效。该类型药品按原药结构可分为核苷类衍生物和非核苷类衍生物。核苷类衍生物主要通过竞争性与聚合酶活性位点结合起作用，该类化合物往往广泛作用于各种病毒，防治谱较宽。国内上市药物为索磷布韦(sofosbuvir，SOF)；非核苷类抑制剂作用机理是与活性位点直接结合或阻止聚合酶引发，该类化合物特异性强，国内上市药物为达塞布韦(dasabuvir，DSB)，非核苷类一般需与奥比帕利联用增强效果。

DDAs类药物的问世，不仅开启了丙肝治愈时代的大门，更是人类战胜病毒的一次伟大实践，也给其他病毒性疾病的治疗带来了希望。