引发“资本狂潮”的ADC药物,进展如何了?如何找到理想靶标,突破研发难点?

2019年，阿斯利康斥资近70亿美元，押注日本制药企业第一三共，共同开发靶向HER2的抗体偶联物药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）；

2020年，吉利德宣布以210亿美元收购抗体药公司Immunomedics，因此获得了首个抗体药物偶联物（ADC）Trodelvy；

2021年，珍宝岛宣布将设立全资子公司，从事抗肿瘤ADC药物的研发，项目拟总投资约17亿元……

据不完全统计，自2019年至今，全球ADC药物交易达1000亿美元以上，包括荣昌生物、BMS等企业参与。

天价交易背后，ADC药物到底有何魔力？

ADC药物由单克隆抗体（mAb）、偶联链（Linker）和细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分组成，通过一定偶联技术，实现它们之间的合理组合。

“简单来说，就是由ADC上的抗体与靶标的抗原进行结合，通过细胞的内吞作用，内吞入细胞内进行payload的释放，之后与DNA的嵌合，微管蛋白的抑制等等，最后导致细胞的凋亡和死亡。”海金格医学总监——刘永升博士说道。

其实，早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者、德国科学家保罗·埃尔利希就已经提出ADC的概念，并称呼为“魔法子弹”。

“ADC药物按照发展历史，分成三代。” 

如丝裂霉素C、依达鲁霉素、蒽环类，主要通过不可切割的连接剂（使用酰胺或琥珀酰亚胺间隔剂）与小鼠mAb偶联。

2000年，首个抗体偶联药物获得FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但因为稳定性等问题，之后撤市。

随着mAb技术发展，发现更强的抗癌小分子，与第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。

然而，目前大多数第二代ADC的治疗窗口很窄，原因是脱靶毒性、与未结合抗体的竞争以及药物与抗体比率（DAR）为8的ADC的聚集或快速清除。

在第一代和第二代的基础上，对第三代的ADC药物开发有非常好的基础作用。

第三代ADC利用小分子药物，与工程mAb的位点特异性结合，使DARs为2或4，无系统毒性增加，无未结合mAb，稳定性和药动学改善，解聚速度慢，效价高，对抗原水平较低的细胞具有较高的活性。

近3年来，随着资本狂潮的“入侵”，ADC药物似乎大有下一个“PD-1”的迹象，一场激烈的“靶点战”已在路上。

根据国盛证券研报显示，目前全球ADC共有152个靶点项目，HER2占据榜首，为15%，亚军EGFR为7%，TROP-2位居第三4%。

全球在研 ADC 药物靶点分布

 资料来源：国盛证券研究所

如何在这场“靶点战”盛宴中拔得头筹，是众多研发企业急需思考的问题。

“ADC药物，是通过偶联链Linker将单抗，和小分子细胞毒药物偶联在一起，联合成靶向生物药，兼具单抗的精准靶向优势和小分子细胞毒药物的高效杀伤优势，能够降低药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗并拓展抗体治疗潜能。”刘永升介绍道。

“因此正确的靶标、抗体、Linker以及有效载荷（cytotoxic/payloads）是影响ADC药物的四个关键因素。”刘永升说，具体来看：

• 连接小分子细胞毒素药物和单抗的Linker的结构，以及化学性质对ADC的药效有重要影响，对特异性和安全性非常重要。Linker设计的前提是在血液循环中稳定，但达到一定状态时能够分解，以便能顺利的在肿瘤部位释放有毒物质。

• 同时，Linker在缓冲溶液中保持适当的稳定也非常重要的，如此方可开发出静脉给药的方式。

“当下，ADC类药物正在进行多种新型有效载荷、新型连接技术以及各种工程抗体的研究，这些ADC有望实现更安全和更有效的抗肿瘤治疗。再者双抗、多抗等也是未来ADC药物研发可以借鉴的思路之一。”他认为。

目前，ADC药物主要应用于肿瘤领域，由于肿瘤细胞表面只存在有限数量的抗原，ADC输送到肿瘤细胞的药物量也很低，因此理想抗原靶点的选择至关重要。

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院——高静教授认为，理想的ADC靶标，需要满足三点：

• 一是要在肿瘤细胞表面高表达，即靶点的抗原性较好；

• 二是要在正常组织中低表达或不表达，或至少表达限定在特定的组织中，以免产生一些不良的毒副反应；

• 三是其表达最好与患者的预后呈负相关性，即靶标表达的程度越高，患者的预后越差。

满足以上三点，可能找到一个理想的靶标。

但理想与现实存在真实差异，如何将理论的内容，成功转化为与临床相结合的实践，才是找到ADC药物理想靶标的关键。

高静教授表示，ADC药物已经成为我国下一轮新药研发的热潮之一，“可以从一些特殊靶点入手，成为‘first-in-class’ADC药物研究的特例。”[3]